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《中國(guó)教育報(bào)》7月3日訊，施一公教授研究組在世界上首次揭示與阿爾茨海默癥（即老年癡呆）發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解γ分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制以及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索，在人類對(duì)該病的研究歷史上邁出了關(guān)鍵一步，填補(bǔ)了空白。該成果以長(zhǎng)文的形式由英國(guó)《自然》雜志于6月29日在線發(fā)表，并且罕見地同時(shí)收到《細(xì)胞》、《科學(xué)》等期刊的投稿邀請(qǐng)。

阿爾茨海默癥又稱老年癡呆癥，是一類神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)元逐漸死亡，認(rèn)知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失，病人逐漸喪失獨(dú)立生活能力，最后腦功能嚴(yán)重受損直至死亡。美國(guó)前總統(tǒng)里根和英國(guó)前首相撒切爾夫人都罹患該疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前大約有500萬(wàn)名阿爾茨海默癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的四分之一。由于缺乏特效藥物，該疾病不但給病人及家屬造成極大痛苦，也同時(shí)帶來(lái)沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

此前的研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。淀粉樣斑塊則是由膜整合蛋白酶復(fù)合物異常切割“淀粉樣前體蛋白”所致。因此，獲得γ分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)是目前世界生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，世界上多達(dá)幾十個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在進(jìn)行科研攻關(guān)，但十幾年來(lái)都未有收獲。

2007年底全職回到清華后，施一公領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室將該研究作為最重要的課題。他帶領(lǐng)8名博士生組成團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)數(shù)年最終利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中成功過量表達(dá)并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ分泌酶復(fù)合體。通過與英國(guó)MRC（醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)）分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，對(duì)獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)到4.5埃的γ分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。而前人相關(guān)研究的最高分辨率僅為12埃。二者的差距到底有多大？施一公形象地解釋說：“這就好比站在100米外看一個(gè)饅頭，和站在5米外看一個(gè)饅頭的差距。”

這項(xiàng)研究成果讓人類第一次看到了γ分泌酶復(fù)合物的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)。施一公強(qiáng)調(diào)：“這項(xiàng)成果是基礎(chǔ)研究的重大突破，可以說對(duì)我們理解疾病邁出重要一步，但距離成果轉(zhuǎn)化、開發(fā)藥物還有很遠(yuǎn)。這次我們是起跑領(lǐng)先了，團(tuán)隊(duì)下一步工作是獲得更高分辨率的γ分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，將來(lái)終點(diǎn)是否領(lǐng)先很可能取決于此。”

目前世界上有幾十個(gè)課題組也在進(jìn)行同題研究，但之前國(guó)外科學(xué)家只能解析到12埃的分辨率。因此在昨天的發(fā)布會(huì)上，施一公自己也表示：“這是我職業(yè)生涯上最重要的突破。”因?yàn)橐罁?jù)該三維結(jié)構(gòu)，科學(xué)界對(duì)阿爾茨海默癥的研究將跨出一大步。“將來(lái)我們拿到了更高分辨率的結(jié)構(gòu)，就可以根據(jù)結(jié)構(gòu)來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子。”施一公表示，這是一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)。

清華揭示老年癡呆癥致病蛋白結(jié)構(gòu)

（觀察者網(wǎng)綜合《中國(guó)教育報(bào)》、《北京青年報(bào)》報(bào)道）