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在這里，抗抑郁癥方面，原創(chuàng)小分子已經進入臨床試驗申請階段，快速抗抑郁且副作用更小；在這里，治療阿爾茨海默病方面，致病機理新發(fā)現(xiàn)，可從源頭抑制腦細胞內的致病性物質生成。在位于張江科學城的中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心，“浦江學者”陳椰林研究員及其合作者，憑借兩項已發(fā)表于國際著名學刊的相關科研成果，雙管齊下創(chuàng)立神經退行性疾病和抗抑郁原創(chuàng)藥物科技公司，初創(chuàng)價值超過億元。

隨“策源之力”上海深化科創(chuàng)中心建設采訪團，解放日報·上觀新聞記者今天走進這一由美國國家科學院院士、中國科學院外籍院士袁鈞瑛擔任主任的生物與化學交叉研究中心，從抗抑郁到治老癡，觀察這類疾病機制與藥物研發(fā)的最新進展。

生物與化學交叉研究中心內高分辨率核磁儀。徐瑞哲 攝

[快速抗抑郁，副作用更低]

據不完全統(tǒng)計，全球范圍內抑郁癥患者約3.5億人。5年前，在美國獲批上市的快速抗抑郁藥物艾司氯胺酮被視為“神藥”，它可以在兩三小時內緩解抑郁癥狀，被認定為突破性療法，可治療難治性抑郁癥和即將發(fā)生自殺風險的重度抑郁癥。不過，艾司氯胺酮過去在臨床上一般作為麻醉劑使用，具有致幻、成癮等副作用，屬于管制類藥物。

“事實上，以往艾司氯胺酮的精準靶點在哪兒并不清楚，”生物與化學交叉研究中心陳椰林研究員告訴記者，當抗抑郁產生的療效與副作用來自不同靶點，那么就可以將兩者分離，取其利而避其害。結果，陳椰林團隊研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮直接作用的靶點機制，而且其副作用并非基于這一靶點，這就為開發(fā)更低副作用的快速抗抑郁藥物提供了可能性。據悉，相關研究去年9月發(fā)表于國際學術期刊《自然·神經科學》，首先提出了某亞型NMDA受體介導了氯胺酮快速抗抑郁的活性。

陳椰林從2017年起便與同事朱繼東研究員合作進行生物與化學交叉研究，基于這一理論，開發(fā)出一系列的快速抗抑郁候選藥物。臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，這些候選藥物的副作用遠小于艾司氯胺酮。這一創(chuàng)新新藥的構想獲得投資人青睞，陳椰林創(chuàng)立了斯萊普泰抗抑郁藥公司，已完成首輪2000萬元規(guī)模的融資?！把邪l(fā)進展相當順利”，目前處于臨床試驗之前的IND研究階段，相關藥物有望明后年正式開展臨床試驗。

距離生物與化學交叉研究中心不遠，在復旦大學張江校區(qū)內設有張江國際腦影像中心。徐瑞哲 攝

同在張江校區(qū)的復旦大學人類表型組研究院實驗室內。徐瑞哲 攝

[精準定位、高特異性、源頭阻斷]

同在去年，陳椰林實驗室對阿爾茲海默?。ˋD）致病機理的重要新發(fā)現(xiàn)登上神經科學領域的頂刊《神經元》。俗稱老年癡呆的阿爾茨海默病，既有非家族遺傳性，也有家族遺傳性，前者常見、后者罕見。他們團隊闡明了常見阿爾茨海默病的致病風險因子“ApoE4”，與罕見阿爾茨海默病的致病機理相通，提示γ分泌酶異常是其共同致病原因。

阿爾茨海默病患者的關鍵病理特征是腦內大量淀粉樣斑塊，這些斑塊由β淀粉樣蛋白聚集產生，而γ分泌酶的突變參與著β淀粉樣蛋白生成。這項研究工作發(fā)現(xiàn)，ApoE的活性區(qū)域可以精準定位至β淀粉樣蛋白的病變高發(fā)區(qū)域，通過高特異性的方式，從源頭抑制其生成，從而減少淀粉樣斑塊，因此在理論上具有治療阿爾茲海默癥的潛力。陳椰林說，“我們首次發(fā)現(xiàn)作為異構體的ApoE2對γ分泌酶具有最強的抑制活性，而ApoE4則失去了這一活性?！薄渡窠浽穼徃迦苏J為，這是一個非常新穎、具有啟發(fā)性和令人興奮的新發(fā)現(xiàn)，它將引起對于γ分泌酶及其在阿爾茲海默病中作用的重新思考。

這一具有成藥潛力的原創(chuàng)研究，可以指導創(chuàng)制阿爾茨海默病致病因子的阻斷制劑，同樣進入陳椰林等創(chuàng)業(yè)公司，在進一步研發(fā)中。值得注意的是，無獨有偶，生物與化學交叉研究中心通過實驗室成果轉化，已創(chuàng)立3個初創(chuàng)價值過億的新藥科技公司。

生物與化學交叉研究中心冷凍電鏡室內圖解。徐瑞哲 攝

聚焦腦疾，雙線并行；從“紙”變現(xiàn)，造福人類。作為全球首家基于生物與化學深度交叉聚焦神經退行性疾病機制與藥物研發(fā)的科研機構，交叉研究中心的副主任周界文研究員向記者表示，中國科學家有能力也有技術探索出更多治療神經退行性疾病的新機制、新方法、新藥物，為全球患者帶來更大希望以及改善生活質量的可能。