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【編譯/ 觀察者網(wǎng)專欄作者 岑少宇】

凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）研究朊病毒的研究人員首次發(fā)現(xiàn)了人類朊病毒的表面特征，它們與朊病毒在大腦中的復制密切相關(guān)。朊病毒是一些錯誤折疊的、會誘發(fā)不治之癥的蛋白質(zhì)。

這項研究的最終目標是，幫助醞釀一種阻止人類朊病毒疾病的思路，并最終轉(zhuǎn)化為治療阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）和其他神經(jīng)退行性疾病的新方法。

科學家們尚未發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的確切病因，但基本上同意病變蛋白質(zhì)在其發(fā)生和發(fā)展中起作用。美國有600多萬人患有此病，據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會估計，今年他們的治療費用將達到3550億美元。

這項研究由凱斯西儲醫(yī)學院病理學、神經(jīng)學和神經(jīng)科學教授Jiri Safar負責，在凱斯西儲大學的醫(yī)學院病理系Safar實驗室、該校蛋白質(zhì)組學與生物信息學中心，以及紐約布魯克海文實驗室的凱斯西儲同步加速器生物科學中心進行。這篇題為“結(jié)構(gòu)不同的外部結(jié)構(gòu)域驅(qū)動主要人類朊病毒的復制”的論文，發(fā)表在6月17日出版的《公共科學圖書館·病原體》（PLOS Pathogens）雜志上。

朊病毒最早發(fā)現(xiàn)于20世紀80年代末，是一種由蛋白質(zhì)構(gòu)成的生物因子，可以在沒有核酸的幫助下，在活細胞中自我復制。人類朊病毒疾病以及牛海綿狀腦?。˙SE，“瘋牛病”）的動物傳播，對公眾健康產(chǎn)生了影響，極大地促進了自我復制蛋白質(zhì)這一新科學概念的發(fā)展。

人類朊病毒可以與大腦中相鄰的正常蛋白質(zhì)結(jié)合，并造成微小的空洞。本質(zhì)上，它們把大腦變成海綿狀結(jié)構(gòu)，導致癡呆和死亡。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學爭論：與朊病毒類似的機制，是否可能參與人類其他神經(jīng)退行性疾病的產(chǎn)生和傳播？

Safar說：“人類朊病毒疾病是公認的最異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，越來越多的研究表明，它們是由不同的人類朊病毒株引起的。然而，人類朊病毒的結(jié)構(gòu)研究落后于嚙齒動物朊病毒最新的實驗室進展，部分原因是其復雜的分子特征，以及研究疾病所必需的在生物安全方面的禁止性要求，這些研究受限的疾病通常是致命的，而且沒有治療方法?！?

研究人員開發(fā)了一種新的研究人類朊病毒的“三步法”：

1. 來自人腦的朊病毒首先暴露在高強度的同步輻射X射線下。光束產(chǎn)生了一類羥基自由基，在短時間的強光照下，這些羥基自由基選擇性地、漸進地改變了朊病毒的表面化學成分。這種光源的獨特性質(zhì)包括其巨大的強度，它可以比從太陽到地球的光亮數(shù)百萬倍。

2. 用抗朊病毒抗體監(jiān)測短脈沖光對朊病毒的快速化學修飾?？贵w可以識別朊病毒的表面特征，質(zhì)譜分析可以識別朊病毒特異性的、基于株型差異的確切位置，從而提供對朊病毒缺陷更精確的描述。

3. 然后讓被照亮的朊病毒在試管中復制。隨著同步加速器的微調(diào)，朊病毒的復制活動逐漸喪失，這有助于確定朊病毒在大腦中復制和傳播的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素。

紐約布魯克海文實驗室的凱斯西儲同步加速器生物科學中心，圖片來源：該中心官方網(wǎng)站

醫(yī)學院負責研究的副院長、這項工作的共同研究者馬克·錢斯（Mark Chance）說：“這項工作是確定重要結(jié)構(gòu)位點的關(guān)鍵的第一步，這些位點反映了具有不同診斷特征和攻擊性的朊病毒之間的差異。因此，我們現(xiàn)在可以設(shè)想如何設(shè)計小分子與這些成核與復制位點結(jié)合，并阻止患者體內(nèi)人類朊病毒疾病的發(fā)展?！?

錢斯還說：這一方法能研究錯誤折疊蛋白的重要結(jié)構(gòu)位點，為研究其他類似疾病，如像朊病毒一樣涉及細胞間傳播的蛋白質(zhì)疾病——阿爾茨海默病，提供了樣板。

凱斯西儲的Safar實驗室成立于2008年，致力于促進對神經(jīng)退行性疾病的了解，這對于開發(fā)新的診斷和治療策略至關(guān)重要。錢斯還是醫(yī)學院同步輻射生物科學中心和蛋白質(zhì)組學與生物信息學中心的主任。

研究小組使用了美國國家同步輻射光源II（NSLS-II）的生物材料X射線足跡（XFP）光束線產(chǎn)生的X射線束。XFP光束線是由凱斯西儲大學同步生物科學中心與NSLS-II合作的，NSLS-II是美國能源部下的科學設(shè)施。

而最近斯洛伐克制藥公司“AXON神經(jīng)科學”的另一項研究發(fā)現(xiàn)，一種實驗性的阿爾茨海默病疫苗似乎能安全地清除大腦中異常的tau蛋白（譯注：微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白），但目前尚不清楚這種疫苗是否能挽救大腦功能。